La drépanocytose
- Définir les trois niveaux du phénotype drépanocytaire.
- Comprendre le lien entre les trois niveaux du phénotype.
- Pouvoir expliquer l’origine des symptômes à l’échelle cellulaire et à l’échelle moléculaire.
- Comprendre les conditions d’expression de l’allèle défectueux (récessivité, dominance, codominance).
- Définir la notion de maladie génétique autosomale récessive.
- Pouvoir transposer le raisonnement à une autre maladie génétique autosomale récessive.
- La drépanocytose est une maladie génétique autosomale récessive très répandue dans le monde.
- Elle est due à une mutation du gène de la globine β porté par l’autosome 11 qui conduit à la modification de la séquence protéique. Cette mutation protéique perturbe l’assemblage de l’hémoglobine en tétramère.
- Le complexe protéique qui en résulte (HbS) est fibreux et rigide et s’accumule dans le cytoplasme des hématies.
- Ces cellules responsables du transport du dioxygène dans le sang adoptent une forme anormale en faucille qui gêne leur circulation dans les capillaires sanguins et conduit à leur destruction.
- L’individu porteur de cette anomalie présente alors une anémie sévère et des symptômes traduisant une mauvaise oxygénation de ses organes.
- Pour que la maladie se déclare, l’individu doit posséder deux allèles HbS. Cet allèle est donc récessif.
- La variabilité de l’ADN et ses conséquences
- L’impact des mutations sur le phénotype
La drépanocytose est apparue initialement en Afrique et en Inde mais, aujourd’hui, elle est une des maladies les plus répandues au monde. On estime qu’en France, la prévalence est d’environ 1 enfant sur 1900 naissances.
Les symptômes de cette maladie peuvent être variables selon le malade. Ils définissent le phénotype du patient, c’est-à-dire l’ensemble des caractères propres à l’individu, à l’échelle de l’organisme.
Une personne atteinte de drépanocytose souffre d’essoufflements fréquents et de palpitations cardiaques qui traduisent une mauvaise oxygénation des organes, notamment lors d’efforts physiques. Elle a souvent les lèvres bleues et des douleurs articulaires très violentes dues à une mauvaise circulation sanguine.
En étudiant le frottis sanguin d’un individu atteint de drépanocytose, on observe la présence d’hématies, les globules rouges responsables du transport du dioxygène, de forme anormale. Elles ne sont pas biconcaves, comme chez les individus sains, mais en faucille (falciformes). Cette forme incurvée gêne leur passage dans les capillaires sanguins et perturbe la circulation sanguine dans les organes.
Chez les patients atteints de drépanocytose, les hématies falciformes sont rapidement éliminées, ce qui conduit à une anémie sévère.
Ces caractères définissent le phénotype drépanocytaire à l’échelle cellulaire.
Les hématies sont des cellules particulières. Suite à leur différenciation, leur noyau est expulsé et leur cytoplasme contient une protéine en grande quantité qui leur donne leur couleur rouge : l’hémoglobine.
L’hémoglobine est un tétramère constitué de deux chaînes de globine α et deux chaînes de globine β. Ces chaînes sont associées à des hèmes qui permettent la fixation du dioxygène.
Chez les patients atteints de drépanocytose, on constate que l’hémoglobine est condensée sous la forme de fibres peu solubles qui vont rigidifier la cellule. Cette forme de l’hémoglobine est appelée hémoglobine S. La forme classique de l’hémoglobine est nommée hémoglobine A.
La modification de la structure tridimensionnelle de l’hémoglobine S est due à une mutation de la séquence protéique au niveau d’un seul acide aminé en position 6 (la glutamine devient valine).
Cette anomalie définit le phénotype drépanocytaire à l’échelle moléculaire.
La mutation de l’hémoglobine A en hémoglobine S observée chez les patients est le résultat d’une mutation faux-sens sur le gène codant pour la chaîne globine β.
Cette mutation fait apparaître l’existence
d’un variant pour le gène
globine β humain qui, s’il
s’exprime, conduit à la production
d’une hémoglobine anormale et fibreuse. La
forme des hématies sera alors modifiée et
perturbera leur circulation au niveau des
capillaires.
Le sujet porteur de cette mutation présentera donc
tous les symptômes de la drépanocytose.
Si on caractérise, par
électrophorèse,
l’hémoglobine présente dans les
hématies des membres d’une famille pour
laquelle seul un des enfants, Virginie, est malade, on
constate que les parents présentent les deux
formes de l’hémoglobine (A et S) sans
présenter de symptôme.
Les symptômes de la drépanocytose ne se
déclarent donc que si les deux allèles de
la paire de chromosome 11, porteur du gène,
sont de type HbS. Cet allèle est donc
récessif.
Ainsi, la drépanocytose est une maladie
génétique autosomale
récessive.
En effet, elle est due à la mutation d’un
gène à l’origine de
l’apparition d’un allèle qui code pour
une protéine défectueuse. Cette mutation
est héréditaire.
Le gène concerné est porté par un
autosome, le chromosome 11.
Toutefois, la maladie ne se déclare que si l’individu est homozygote pour ce gène, c’est-à-dire qu’il possède l’allèle HbS en deux exemplaires (HbS//HbS). Les individus hétérozygotes (HbA//HbS) sont porteurs sains. Ils ne sont pas malades, mais peuvent transmettre la maladie.
La combinaison des allèles portés par les chromosomes définit le génotype de l’individu.
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