Synthèse et hémisynthèse de molécules biologiquement actives - Maxicours

Synthèse et hémisynthèse de molécules biologiquement actives

Objectif(s)
Expliquer pourquoi des molécules utilisées par exemple comme médicament sont synthétisée industriellement, plutôt que de les extraire de substances naturelles. Préciser la différence entre synthèse et hémisynthèse. Donner un exemple de manipulation complète : hémisynthèse de l’aspirine.
1. Problématique : pourquoi synthétiser des molécules ?
Dans la nature, on trouve la plupart des molécules dont on a besoin (parfums, médecine, ...). La phytothérapie désigne une pratique de la médecine qui utilise les propriétés médicinales des plantes. Cependant, dans les pays industrialisés, on rencontre peu cette pratique, au profit de la synthèse industrielle de molécules. On peut voir plusieurs raisons :

• Les quantités de substances actives sont en très petites quantités dans les plantes. A l’échelle d’une population, cela demanderait des quantités énormes de plantes.
• La synthèse est moins chère.
• Les molécules actives sont souvent mélangées dans les plantes à d’autres substances non souhaitées, et la séparation n’est pas aisée.
• Certaines molécules naturelles présentent des effets secondaires.

Une synthèse chimique consiste à fabriquer une nouvelle molécule à partir d’une ou plusieurs réactions chimiques. L’enjeu d’une synthèse est de partir de molécules faciles à se procurer (peu chères), en ayant un rendement le plus élevé possible, ce qui inclut l’énergie investie (chauffage). Il faut aussi tenir compte de l’éventuelle nocivité/toxicité de certains réactifs, produits intermédiaires ou sous produits de réaction. Enfin, il est nécessaire de prévoir l’extraction et la purification de la molécule à synthétiser.

Une hémisynthèse est un cas particulier de synthèse chimique. La molécule de départ est issue directement de substances naturelles et correspond quasiment dans sa structure à la molécule que l’on souhaite produire. L’enjeu d’une hémisynthèse est une légère modification afin de faire acquérir à la molécule cible des propriétés qu’elle n’avait pas, ou la rendre plus assimilable pour un consommateur. L’intérêt par rapport à une synthèse est d’économiser des étapes dans la fabrication.
2. Groupes caractéristiques
Les molécules biologiquement actives (médicaments par exemple) tirent leurs propriétés de leur structure, mais aussi des fonctions organiques qu’elles possèdent. Le tableau ci-dessous en présente les principales. Certaines sont déjà connues et/ou seront reprises plus en détail dans de prochaines fiches.

Nom Structure Remarque
Alcool   Le carbone porteur du groupe hydroxyle OH doit être tétragonal : 4 liaisons simples.
Éther    
Aldéhyde   Fonction en bout de chaîne carbonée.
Cétone    
Acide carboxylique   Caractère acide de la molécule.
Ester Molécule pouvant présenter des propriétés odorantes : parfums.
Amine primaire   Caractère basique de la molécule.
Amide   Souvent, R’ ou R’’ se résument à un atome d’hydrogène.
En SVT, les liaisons peptidiques sont des amides.
Phénol   Groupe hydroxyle porté par un cycle benzénique. N’est pas un alcool, ou alors un « alcool particulier ».
Anhydride d'acide   Obtenu par déshydratation d’acide carboxylique. Très réactifs.

3. Exemple : hémisynthèse de l'aspirine
L’acide salicylique est une molécule présente naturellement dans le saule (un arbre) ou dans la reine des près (une plante). Elle a des propriétés analgésiques (supprime la douleur), antipyrétiques (combat a fièvre) et antiseptique (tue bactéries et virus).


Cependant, par hémisynthèse à partir de l’acide salicylique, on produit l’acide acétylsalicylique, plus connu sous le nom d’aspirine. En effet, celle-ci est plus performante comme médicament, a des propriétés anti-inflammatoires, et est moins nocive pour l’estomac. Elle conserve les propriétés de l’acide salicylique, sauf l’effet antiseptique. L’aspirine peut être produite par réaction de l’acide salicylique avec l’acide éthanoïque, appelé aussi acide acétique :

Toutefois, le rendement de cette réaction est limité à 8%. Afin de l’augmenter, on a la possibilité de remplacer l’acide éthanoïque par de l’anhydride éthanoïque, plus réactif :


La réaction est lente, mais peut être accélérée par chauffage modéré. En Travaux pratiques, le montage correspondant se présente sous la forme :


Pendant une vingtaine de minute, le mélange est maintenu à 60 °C par le bain marie. Un tube en verre fait office de réfrigérant à air, et condense les vapeurs afin qu’elles retombent dans le milieu réactionnel. L’acide sulfurique catalyse la réaction entre l’acide salicylique et l’anhydride éthanoïque. Attention, ce dernier est corrosif, et il convient ainsi de prendre des précautions quand on le manipule.

Une fois la réaction terminée, le mélange est refroidi pour que l’aspirine cristallise, c'est-à-dire prenne une forme solide. Afin d’extraire les cristaux blancs formés, on utilise alors une filtration sous vide :


Le liquide passe à travers le papier filtre et à travers l’entonnoir Büchner, par gravité et par l’aspiration créée par la trompe à eau.

Afin de vérifier la qualité de l’aspirine synthétisée, il existe divers tests, comme une chromatographie sur couche mince (CCM). A partir de deux tâches étalons (acides salicylique et acétylsalicylique purs) et un échantillon de l’aspirine synthétisé, une CCM révélée sur UV peut donner ce résultat :

Dans cet exemple, l’aspirine synthétisée a été correctement purifiée, car elle ne fait pas apparaître des traces d’acide salicylique qui n’aurait pas réagi.

Remarque : l’acide salicylique est aussi synthétisable industriellement à partir du phénol, selon la réaction de Kolbe :

Le phénol est actuellement synthétisé majoritairement à partir du cumène, un produit pétrolier !
L'essentiel
Dans l’industrie chimique, on arrive à synthétiser et à produire en grandes quantités des molécules biologiquement actives (médicaments). L’intérêt d’une synthèse est de fabriquer la molécule souhaitée à partir de molécules peu onéreuses. La molécule est « façonnée » de la manière que l’on souhaite, afin de lui donner les propriétés voulues.

Une hémisynthèse se distingue par rapport à une synthèse par le fait que la molécule utilisée au départ est issue directement de substances naturelles et présente déjà quasiment la structure moléculaire de la molécule finale.

Par exemple, l’acide acétylsalicylique (l’aspirine) est produit par hémisynthèse, à partir de l’acide salicylique. Cette molécule présente des propriétés intéressantes en tant que médicament, qui sont conservées par l’aspirine, tout en étant moins nocive pour l’estomac. L’acide salicylique est une substance naturelle (saule), mais peut également être synthétisée à partir du phénol.

Certains critères sont à prendre en compte lors d’une synthèse ou hémisynthèse, comme le coût de fabrication de la molécule (réactifs, chauffage, rendement), l’aspect sécurité/environnement (toxicité de certaines espèces manipulées), ainsi qu’un contrôle qualité de l’espèce chimique produite (extraction, purification).
Aller plus loin
L’aspirine est un médicament très utilisé, mais présentant quelques effets secondaires, comme une irritation de l’estomac à certains doses. D’autres molécules, comme le paracétamol ne présentent pas ce défaut. Cette molécule est un antalgique (réduit la douleur), combat la fièvre, mais n’est pas un anti-inflammatoire.

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