Exemple d'une infection virale
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Objectif(s)
Comment l'organisme se défend-il contre une infection
virale ?
Les agents infectieux sont classés en quatre
catégories :
• Les microorganismes extracellulaires (bactéries, champignons, certains parasites).
Ex. bactérie responsable de la pneumonie, parasite responsable de la maladie du sommeil.
• Les microorganismes intracellulaires.
Ex. bactérie responsable de la lèpre ou de la leishmaniose, parasite responsable de la malaria.
• Les virus.
Ex. virus de la grippe (Influenza virus), du SIDA (VIH), de l’hépatite B (HBV).
• Les vers parasitaires.
Ex. les helminthes.
Nous allons nous intéresser à la réponse immunitaire induite lors d’une infection virale, celle du virus de la grippe.
Le virus de la grippe est un virus à ARN. Il existe plusieurs virus de la grippe, tous responsables d’épidémies saisonnières plus ou moins graves. Ce virus peut infecter d’autres espèces animales comme les oiseaux ou le porc qui jouent alors le rôle d’espèce réservoir.
• Les microorganismes extracellulaires (bactéries, champignons, certains parasites).
Ex. bactérie responsable de la pneumonie, parasite responsable de la maladie du sommeil.
• Les microorganismes intracellulaires.
Ex. bactérie responsable de la lèpre ou de la leishmaniose, parasite responsable de la malaria.
• Les virus.
Ex. virus de la grippe (Influenza virus), du SIDA (VIH), de l’hépatite B (HBV).
• Les vers parasitaires.
Ex. les helminthes.
Nous allons nous intéresser à la réponse immunitaire induite lors d’une infection virale, celle du virus de la grippe.
Le virus de la grippe est un virus à ARN. Il existe plusieurs virus de la grippe, tous responsables d’épidémies saisonnières plus ou moins graves. Ce virus peut infecter d’autres espèces animales comme les oiseaux ou le porc qui jouent alors le rôle d’espèce réservoir.
1. Les étapes d'une infection virale
a. les voies d'entrée dans l'organisme
Les virus peuvent entrer par différentes voies
:
• Les voies aériennes lors de l’inhalation de gouttelettes contaminées (virus de la grippe ou du rhume). Ils traversent les muqueuses des voies respiratoires.
• Le tractus gastro-intestinal lors de la consommation d’une eau ou d’une nourriture contaminée (rotavirus responsable de diarrhées).
• Le tractus génital lors d’une relation sexuelle non protégée (HIV, HBV, …)
• La voie sanguine lors d’une piqûre de moustique (flavirus responsable de la fièvre jaune), au cours d’une grossesse, lors d’une transfusion sanguine.
• Les voies aériennes lors de l’inhalation de gouttelettes contaminées (virus de la grippe ou du rhume). Ils traversent les muqueuses des voies respiratoires.
• Le tractus gastro-intestinal lors de la consommation d’une eau ou d’une nourriture contaminée (rotavirus responsable de diarrhées).
• Le tractus génital lors d’une relation sexuelle non protégée (HIV, HBV, …)
• La voie sanguine lors d’une piqûre de moustique (flavirus responsable de la fièvre jaune), au cours d’une grossesse, lors d’une transfusion sanguine.
b. La propagation virale dans l'organisme
Le virus de la grippe est formé d’une
enveloppe dans laquelle sont enchassées les
protéines HA (Hémaglutinine) et
NA (Neuraminidase) entourant une
nucléocapside qui contient le matériel
génétique (7 à 8
molécules d’ARN) codant chacun pour une
à deux protéine virales) associé
à différentes protéines virales
dont une ARN polymérase (PB1).
Il existe différents types de virus mais leur mode de réplication cellulaire présente des étapes communes :
• Étape 1 : le virus s’attache à la membrane de la cellule par l’intermédiaire de ses protéines d’enveloppe. Cette fixation permet l’entrée du virus dans la cellule.
• Étape 2 : le génome viral s’exprime en utilisant la machinerie cellulaire. Les nouveaux composants viraux s’assemblent dans la cellule pour former de nouveaux virus.
• Étape 3 : les nouveaux virus sont libérés dans le milieu extra-cellulaire (organisme). La cellule infectée peut alors soit être détruite, soit poursuivre la production virale.
Le document 1 présente le cas du virus de la grippe. C’est un virus dont le génome viral est formé de molécules d’ARN. Il infecte préférentiellement les cellules de l’épithélium respiratoire qui expriment à leur surface l’acide sialique, récepteur spécifique du virus.
L’attachement à la membrane cellulaire conduit à l’endocytose de la particule virale dans une vésicule intra-cytoplasmique. Ensuite, la membrane virale et la membrane vésiculaire fusionnent pour permettre l’entrée de la capside virale dans le cytoplasme. Cette capside virale (nucléocapside) contient l’ARN du virus, elle passe du cytoplasme au noyau
Lorsque la nucléocapside est entrée dans le noyau, les ARN messagers ainsi qu’un nouveau stock d’ARN viral sont produits puis transférés dans le cytoplasme pour y être traduits en protéines virales. Ces dernières s’assemblent avec l’ARN viral pour former de nouvelles particules virales qui vont être libérées par bourgeonnement à la surface de la cellule.
Une fois rejetées dans l'organisme, ces nouvelles particules virales vont aller infecter d'autres cellules de la même façon.
Les virus se comportent comme des parasites
obligatoires : à l'image d'un parasite qui a
besoin d'un hôte pour se développer, le
virus doit intégrer une cellule pour se
reproduire. Étant constitué d'une
simple chaîne d'ARN, il profite du
matériel de la cellule qu'il infecte pour se
dupliquer et envahir tout un organisme.
Il existe différents types de virus mais leur mode de réplication cellulaire présente des étapes communes :
• Étape 1 : le virus s’attache à la membrane de la cellule par l’intermédiaire de ses protéines d’enveloppe. Cette fixation permet l’entrée du virus dans la cellule.
• Étape 2 : le génome viral s’exprime en utilisant la machinerie cellulaire. Les nouveaux composants viraux s’assemblent dans la cellule pour former de nouveaux virus.
• Étape 3 : les nouveaux virus sont libérés dans le milieu extra-cellulaire (organisme). La cellule infectée peut alors soit être détruite, soit poursuivre la production virale.
Le document 1 présente le cas du virus de la grippe. C’est un virus dont le génome viral est formé de molécules d’ARN. Il infecte préférentiellement les cellules de l’épithélium respiratoire qui expriment à leur surface l’acide sialique, récepteur spécifique du virus.
L’attachement à la membrane cellulaire conduit à l’endocytose de la particule virale dans une vésicule intra-cytoplasmique. Ensuite, la membrane virale et la membrane vésiculaire fusionnent pour permettre l’entrée de la capside virale dans le cytoplasme. Cette capside virale (nucléocapside) contient l’ARN du virus, elle passe du cytoplasme au noyau
Lorsque la nucléocapside est entrée dans le noyau, les ARN messagers ainsi qu’un nouveau stock d’ARN viral sont produits puis transférés dans le cytoplasme pour y être traduits en protéines virales. Ces dernières s’assemblent avec l’ARN viral pour former de nouvelles particules virales qui vont être libérées par bourgeonnement à la surface de la cellule.
Une fois rejetées dans l'organisme, ces nouvelles particules virales vont aller infecter d'autres cellules de la même façon.
Doc. 1 : Cycle viral du virus de la grippe.
2. La cinétique d'apparition des réponses
immunitaires antivirales
Les premiers symptômes de la grippe sont un
accès de fièvre brutal, de la
toux associée à des maux de
gorge et des courbatures liées à
l’infection des cellules du système
respiratoire. Ils sont la conséquence de la
réaction de défense de l’organisme
contre l’infection virale.
Lors d’une infection par le virus de la grippe, on constate que la quantité de virus présent dans le sang augmente rapidement et est suivie immédiatement de l’apparition des premiers symptômes de la réaction inflammatoire qui se concentrent au niveau des muqueuses nasales et dans la gorge.
Lorsque la réaction inflammatoire est à son maximum (2e et 3e jour post-infection), on observe une diminution de la charge virale sanguine. Puis, au 6e jour, apparaissent les anticorps dont la quantité augmente progressivement. Ces anticorps deviennent majoritairement des Immunoglobulines de type IgG. Elles vont ainsi être de forte affinité pour les protéines virales.
Ces différents types de réponses immunitaires se traduisent aussi par une augmentation du nombre de macrophages, responsables de la phagocytose des agents pathogènes, avec ou sans l’intervention des anticorps (opsonisation). Le nombre de macrophages atteint son maximum au 12e jour post-infection puis diminue tandis que le nombre des lymphocytes impliqués dans les réponses immunes tardives et spécifiques continue à progresser pour ensuite se stabiliser au 24e jour.
Dans le cas d’une infection virale, on voit se multiplier fortement les lymphocytes T8 cytotoxiques qui sont responsables de la mort des cellules infectées.
Lors d’une infection par le virus de la grippe, on constate que la quantité de virus présent dans le sang augmente rapidement et est suivie immédiatement de l’apparition des premiers symptômes de la réaction inflammatoire qui se concentrent au niveau des muqueuses nasales et dans la gorge.
Lorsque la réaction inflammatoire est à son maximum (2e et 3e jour post-infection), on observe une diminution de la charge virale sanguine. Puis, au 6e jour, apparaissent les anticorps dont la quantité augmente progressivement. Ces anticorps deviennent majoritairement des Immunoglobulines de type IgG. Elles vont ainsi être de forte affinité pour les protéines virales.
Ces différents types de réponses immunitaires se traduisent aussi par une augmentation du nombre de macrophages, responsables de la phagocytose des agents pathogènes, avec ou sans l’intervention des anticorps (opsonisation). Le nombre de macrophages atteint son maximum au 12e jour post-infection puis diminue tandis que le nombre des lymphocytes impliqués dans les réponses immunes tardives et spécifiques continue à progresser pour ensuite se stabiliser au 24e jour.
Dans le cas d’une infection virale, on voit se multiplier fortement les lymphocytes T8 cytotoxiques qui sont responsables de la mort des cellules infectées.
3. La présentation des antigènes viraux
par les complexes majeurs d'histocompatibilité
Il existe deux types de complexes majeurs
d’histocompatibilité : le CMHI et le CMHII
(Document 2).
Les molécules du CMH I sont formées de deux chaînes protéiques variables : une chaîne lourde α et une chaîne légère, la β2-microglobuline. Les molécules du CMH-II sont formées de deux chaînes α et β.
Ces deux types de molécules ont la capacité de fixer des peptides antigéniques avant de les faire migrer à la surface de la cellule où ils seront détectés par les récepteurs T (lymphocytes T) :
• les lymphocytes T CD8 reconnaissent les complexes CMH I / peptide ;
• les lymphocytes T CD4 reconnaissent les complexes CMH II / peptide.
Les molécules du CMH I sont exprimées à la surface de tous les types cellulaires nucléés tandis que les molécules du CMH II ne sont exprimées qu’à la surface des cellules présentatrices de l’antigène (abrégée par APC).
Doc. 2 : Structure moléculaire des
complexes majeurs d’histocompatibilité.
Les molécules du CMH I sont formées de deux chaînes protéiques variables : une chaîne lourde α et une chaîne légère, la β2-microglobuline. Les molécules du CMH-II sont formées de deux chaînes α et β.
Ces deux types de molécules ont la capacité de fixer des peptides antigéniques avant de les faire migrer à la surface de la cellule où ils seront détectés par les récepteurs T (lymphocytes T) :
• les lymphocytes T CD8 reconnaissent les complexes CMH I / peptide ;
• les lymphocytes T CD4 reconnaissent les complexes CMH II / peptide.
Les molécules du CMH I sont exprimées à la surface de tous les types cellulaires nucléés tandis que les molécules du CMH II ne sont exprimées qu’à la surface des cellules présentatrices de l’antigène (abrégée par APC).
a. Présentation des antigènes par le
CMH II
Suite à leur internalisation par les cellules
dendritiques, les antigènes sont
dégradés en peptides qui se retrouvent
localisés dans des vésicules
intra-cytoplasmiques. Dans ces mêmes
vésicules se trouvent les molécules CMH
II nouvellement synthétisées. Elles
vont fixer les peptides antigéniques puis
être transportées à la surface
cellulaire. Cette voie de présentation des
antigènes est donc favorisée dans le cas
d’agents infectieux extracellulaires.
Dans le cas d’une infection virale, les particules virales peuvent être ingérées par les macrophages et/ou cellules dendritiques (opsonisation). Les antigènes viraux peuvent par ce biais être présentés associés au complexe majeur d’histocompatibilité de type II.
Dans le cas d’une infection virale, les particules virales peuvent être ingérées par les macrophages et/ou cellules dendritiques (opsonisation). Les antigènes viraux peuvent par ce biais être présentés associés au complexe majeur d’histocompatibilité de type II.
b. Présentation des antigènes par le
CMH I
Lorsque l’agent infectieux est intracellulaire,
il utilise la machinerie cellulaire pour produire ses
propres protéines. C’est le cas des
virus.
Les protéines synthétisées par la cellule sont dégradées dans le cytoplasme par un complexe protéique, le protéasome. Les peptides ainsi produits sont transloqués dans la lumière du réticulum endoplasmique où a lieu la synthèse des molécules du CMH I. Le complexe CMH I / peptide est ensuite transporté à la surface cellulaire.
La voie de présentation des antigènes viraux par le CMH I est donc favorisée dans le cas d’une infection virale (intracellulaire). Elle va permettre de cibler les cellules infectées et leur destruction par les lymphocytes T cytotoxiques.
Les débris qui résulteront de cette lyse cellulaire seront ensuite ingérés et digérés par les macrophages ce qui permettra la présentation des antigènes viraux par la voie du CMH II.
Les protéines synthétisées par la cellule sont dégradées dans le cytoplasme par un complexe protéique, le protéasome. Les peptides ainsi produits sont transloqués dans la lumière du réticulum endoplasmique où a lieu la synthèse des molécules du CMH I. Le complexe CMH I / peptide est ensuite transporté à la surface cellulaire.
La voie de présentation des antigènes viraux par le CMH I est donc favorisée dans le cas d’une infection virale (intracellulaire). Elle va permettre de cibler les cellules infectées et leur destruction par les lymphocytes T cytotoxiques.
Les débris qui résulteront de cette lyse cellulaire seront ensuite ingérés et digérés par les macrophages ce qui permettra la présentation des antigènes viraux par la voie du CMH II.
Doc. 3 : Les voies de présentation des
antigènes viraux par le CMH dans une cellule
présentatrice de l’antigène.
4. La réponse humorale antivirale
Les lymphocytes B spécifiques des antigènes
viraux sont activés et sécrètent de
grandes quantités d’IgG. Les
immunoglobulines sont des molécules possédant
la capacité de se lier sur les antigènes en
reconnaissant des séquences restreintes de quelques
acides aminés, les épitopes.
Les anticorps vont pouvoir agir de différentes façons pour enrayer l’infection virale :
• En se fixant sur certains épitopes des protéines d’enveloppe virales, ils empêchent l’attachement de la particule virale à son récepteur cellulaire et bloquent donc l’entrée virale.
• Ils facilitent l’ingestion/digestion des particules virales par les macrophages qui possèdent à leur surface des récepteurs aux IgG (récepteurs Fc). C’est l’opsonisation. Par cette voie, les antigènes viraux peuvent être présentés aux lymphocytes T CD4 associés aux CMH II.
• Fixés à la particule virale, les anticorps recrutent des facteurs solubles, les molécules du complément qui vont induire soit la lyse de la particule virale soit son ingestion par les macrophages.
La détermination des épitopes reconnus par les anticorps induits lors d’une infection virale participe au développement des stratégies vaccinales antivirales.
Les anticorps vont pouvoir agir de différentes façons pour enrayer l’infection virale :
• En se fixant sur certains épitopes des protéines d’enveloppe virales, ils empêchent l’attachement de la particule virale à son récepteur cellulaire et bloquent donc l’entrée virale.
• Ils facilitent l’ingestion/digestion des particules virales par les macrophages qui possèdent à leur surface des récepteurs aux IgG (récepteurs Fc). C’est l’opsonisation. Par cette voie, les antigènes viraux peuvent être présentés aux lymphocytes T CD4 associés aux CMH II.
• Fixés à la particule virale, les anticorps recrutent des facteurs solubles, les molécules du complément qui vont induire soit la lyse de la particule virale soit son ingestion par les macrophages.
La détermination des épitopes reconnus par les anticorps induits lors d’une infection virale participe au développement des stratégies vaccinales antivirales.
5. Un cas particulier : le VIH
Le VIH est un rétrovirus responsable du
meurtrier syndrome de l’immunodéficience
acquise. Ce virus se transmet par voie sanguine,
sexuelle et de la mère à l’enfant
notamment au cours de l’allaitement. Il
n’existe aucun traitement efficace à ce jour.
Les thérapies mises en œuvre permettent de
prolonger la vie des patients en mettant en sommeil le
virus dans l’organisme.
a. Le cycle viral
Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
est un rétrovirus dont le génome viral
est une molécule d’ARN. Il infecte
préférentiellement les lymphocytes T CD4.
La molécule CD4 constitue le récepteur
membranaire principal du virus. L’attachement de la
particule virale à la membrane cellulaire conduit
à la fusion des membranes virale et cellulaire et
à l’entrée dans le cytoplasme de la
capside virale contenant l’ARN viral (Doc. 4).
Ce dernier va être rétrotranscrit en ADN qui va ensuite migrer dans le noyau de la cellule pour être intégré dans son génome. Les gènes viraux se comportent alors comme des gènes cellulaires. Ils sont transcrits puis traduits en protéines virales. Ces dernières s’assemblent dans la cellule pour former de nouvelles particules virales qui vont être libérées. Le lymphocyte T infecté n’est pas détruit et poursuit la production de particules virales. Certaines protéines virales vont conduire à son dysfonctionnement : c'est l’origine de l’immunodéficience constatée chez les patients infectés par le VIH.
Ce dernier va être rétrotranscrit en ADN qui va ensuite migrer dans le noyau de la cellule pour être intégré dans son génome. Les gènes viraux se comportent alors comme des gènes cellulaires. Ils sont transcrits puis traduits en protéines virales. Ces dernières s’assemblent dans la cellule pour former de nouvelles particules virales qui vont être libérées. Le lymphocyte T infecté n’est pas détruit et poursuit la production de particules virales. Certaines protéines virales vont conduire à son dysfonctionnement : c'est l’origine de l’immunodéficience constatée chez les patients infectés par le VIH.
Doc. 4 : Cycle viral du VIH.
b. La cinétique d'apparition des
réponses immunitaires antivirales
Lors d’une infection au VIH, quelque soit la voie
de contamination, on constate une augmentation du
nombre de lymphocytes T CD4 et T CD8 ainsi qu’une
augmentation rapide mais retardée du taux
d’IgG spécifiques dans le sang. Une
réponse immunitaire à médiation
cellulaire est donc induite. On observe que la charge
virale diminue lorsque les réponses immunes
atteignent leur maximum, ce qui suggère que la
réponse immunitaire spécifique permet de
freiner la propagation virale dans un premier temps (Doc.
5).
L’infection par le VIH conduit ensuite à une diminution du nombre de lymphocytes T CD4 qui jouent normalement un rôle central dans la réponse adaptative. Si le patient ne suit aucun traitement, la charge virale augmente et le nombre de lymphocytes T CD4 diminue. La réponse adaptative n’est plus activée. Le nombre de lymphocytes T CD8 diminue ainsi que la production des anticorps.
Doc. 5 : Les réponses immunitaires
induites par une infection au VIH.
L’infection par le VIH conduit ensuite à une diminution du nombre de lymphocytes T CD4 qui jouent normalement un rôle central dans la réponse adaptative. Si le patient ne suit aucun traitement, la charge virale augmente et le nombre de lymphocytes T CD4 diminue. La réponse adaptative n’est plus activée. Le nombre de lymphocytes T CD8 diminue ainsi que la production des anticorps.
L'essentiel
Les virus se comportent comme des parasites obligatoires
des cellules. Au cours du cycle d’infection, ils
injectent leur génome qui va s’exprimer comme
n’importe quel gène cellulaire. De cette
façon, les antigènes viraux sont
synthétisés dans le cytoplasme de la cellule
puis assemblés pour former de nouvelles particules
virales qui vont être libérées dans le
milieu extérieur.
Lors d’une infection virale, c’est la voie Th1 à médiation cellulaire qui est favorisée.
Les lymphocytes T cytotoxiques sont activés et agissent en détruisant les cellules infectées qui expriment à leur surface le complexe CMHI/peptide antigénique.
La présentation des antigènes viraux par le CMHI est possible car les antigènes viraux présents en grande quantité dans le cytoplasme sont dégradés par un complexe protéique : le protéosome. Les peptides issus de cette dégradation sont ensuite transloqués dans la lumière du réticulum endoplasmique pour y être associé au CMHI.
En parallèle, une réponse humorale spécifique est activée.
Les anticorps produits sont de type IgG et présentent une forte affinité pour les antigènes viraux. Ils vont agir de différentes façons : opsonisation, lyse de la particule virale par les molécules du complément, blocage de l’entrée du virus dans la cellule.
Ainsi, la réponse adaptative agit à différents niveaux pour enrayer une infection virale :
• 1. lyse des particules virales circulantes,
• 2. élimination des particules virales par ingestion/digestion par les phagocytes,
• 3. blocage physique de l’entrée du virus dans ses cellules cibles,
• 4. destruction des cellules infectées.
La réponse mémoire joue un rôle important dans l’efficacité de cette réaction immunitaire car elle permet d’accélérer son apparition.
Dans le cas d’un virus comme le VIH, l’éradication virale est plus complexe puisque le virus s’attaque directement aux effecteurs de la réponse adaptative en altérant leur fonction.
Lors d’une infection virale, c’est la voie Th1 à médiation cellulaire qui est favorisée.
Les lymphocytes T cytotoxiques sont activés et agissent en détruisant les cellules infectées qui expriment à leur surface le complexe CMHI/peptide antigénique.
La présentation des antigènes viraux par le CMHI est possible car les antigènes viraux présents en grande quantité dans le cytoplasme sont dégradés par un complexe protéique : le protéosome. Les peptides issus de cette dégradation sont ensuite transloqués dans la lumière du réticulum endoplasmique pour y être associé au CMHI.
En parallèle, une réponse humorale spécifique est activée.
Les anticorps produits sont de type IgG et présentent une forte affinité pour les antigènes viraux. Ils vont agir de différentes façons : opsonisation, lyse de la particule virale par les molécules du complément, blocage de l’entrée du virus dans la cellule.
Ainsi, la réponse adaptative agit à différents niveaux pour enrayer une infection virale :
• 1. lyse des particules virales circulantes,
• 2. élimination des particules virales par ingestion/digestion par les phagocytes,
• 3. blocage physique de l’entrée du virus dans ses cellules cibles,
• 4. destruction des cellules infectées.
La réponse mémoire joue un rôle important dans l’efficacité de cette réaction immunitaire car elle permet d’accélérer son apparition.
Dans le cas d’un virus comme le VIH, l’éradication virale est plus complexe puisque le virus s’attaque directement aux effecteurs de la réponse adaptative en altérant leur fonction.
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