La régulation de l'expression des gènes - Maxicours

La régulation de l'expression des gènes

Objectifs
  • Comprendre le mode d’action des facteurs de transcription.
  • Comprendre l’impact des méthylations des cytosines et des histones sur l’expression des gènes.
  • Comprendre comment l’épissage alternatif est impliqué dans la régulation de l’expression des gènes.
  • Comprendre comment la traduction des ARNm peut être bloquée et le mode d’action des ARNi.
Points clés

L’expression des gènes comprend trois étapes pouvant chacune être régulée :

  • Au moment de la transcription par l’ARN polymérase des facteurs protéiques viennent se lier à des séquences d’ADN régulatrices et interagissent avec l’ARN polymérase soit pour activer soit pour réprimer son action.
  • L’épissage alternatif des ARN prémessagers est sous le contrôle de facteurs protéiques. Il peut être différent pour un même ARN d’une cellule à une autre ce qui conduit à des profils d’expression différents dans les cellules spécialisées.
  • L’étape de traduction peut elle aussi être régulée soit par blocage de la fixation des ribosomes sur l’ARNm soit par l’intervention de petites molécules d’ARNi qui induisent la dégradation de l’ARNm.
Pour bien comprendre
  • Structure des chromosomes.
  • Les étapes de la transcription des gènes.
  • L’épissage alternatif.
  • Les étapes de la traduction.

La régulation de l’expression des gènes peut se faire à trois niveaux :

  • Au niveau transcriptionnel.
  • Au niveau post-transcriptionnel (maturation et exportation des ARNs).
  • Au niveau traductionnel.
1. La régulation de l’expression des gènes au niveau transcriptionnel

En amont des séquences codantes ou gènes se trouvent des séquences bien conservées appelées séquences promotrices (ou promoteur proximal). Elles servent de point d’ancrage pour l’ARN polymérase qui va assurer la transcription du gène en ARN. Au sein de ces séquences courtes on trouve des séquences consensus appelées « boîtes » : boîte TATA, boîte CAAT, boîte CG.

a. Chez les procaryotes

Chez les procaryotes, l’ARN polymérase se lie seule au promoteur afin d’assurer sa transcription.

La régulation de l’expression des gènes se fait grâce à des organisations géniques particulières appelés opérons. Elles associent au promoteur une séquence dite opérateur sur laquelle peut venir se fixer soit un facteur protéique « activateur », soit un facteur protéique « répresseur ». Dans le premier cas, la transcription a lieu uniquement si le facteur activateur est fixé sur l’opérateur. Dans le second cas, l’ARN polymérase est bloquée et ne peut assurer la transcription en présence du facteur répresseur.


Régulation de l'expression des gènes
b. Chez les eucaryotes

Dans un organisme pluricellulaire, les gènes peuvent s’exprimer différemment. On distingue :

  • Les gènes dont l’expression est ubiquitaire c’est-à-dire qu’elle a lieu dans toutes les cellules de l’organisme. Exemple. Les gènes codant pour des protéines de structure cellulaire ou des enzymes impliquées dans des mécanismes cellulaires communs à toutes les cellules.
  • Les gènes dont l’expression est spécifique à un tissu ou un type cellulaire. Le produit de ces gènes est alors directement impliqué à la fonction de la cellule.
  • Les gènes dont l’expression dépend de signaux intra- ou extracellulaires Les gènes qui s’expriment de façon différentielle au cours du développement embryonnaire.

1) Séquences régulatrices et facteurs de transcription

Chez les eucaryotes, l’ARN polymérase agit en interaction avec des cofacteurs protéiques qui s’associent entre eux pour former un complexe protéique appelé complexe d’initiation. L’ARN polymérase fait partie de ce complexe. Une fois fixé au promoteur proximal, il permet la transcription du gène à un niveau basal.

L’augmentation et la répression de l’expression des gènes font intervenir d’autres protéines appelées facteurs de transcription. Ils agissent en se liant physiquement avec des séquences plus ou moins éloignées du promoteur via des motifs particuliers dont la mutation peut abolir la fonction régulatrice du facteur.

Les séquences reconnues par ces facteurs peuvent être très éloignées du promoteur proximal, mais leur liaison va induire des courbures de l’ADN conduisant à l’activation ou la répression de l’expression des gènes grâce à des interactions protéines-protéines.

Ces mécanismes vont permettre la régulation de l’expression des gènes dans les cellules spécialisées. En effet, certains facteurs de transcription peuvent avoir une expression tissulaire qui ne va permettre leur action que dans un type de cellule.

2) L’impact des méthylations sur la transcription des gènes

La structure même de la molécule d’ADN intervient dans la régulation de l’expression des gènes. En effet, chez les eucaryotes, les cellules possèdent toutes au moins deux exemplaires d’un même gène (deux allèles identiques ou différente), mais seul un de ces allèles s’exprime.

Les chromosomes sont constitués d’une molécule d’ADN enroulée autour de complexes protéiques appelés histones. Le tout forme la chromatine qui existe sous deux états : (1) l’hétérochromatine, état condensé transcriptionnellement inactif et (2) l’euchromatine, état moins condensé favorisant la transcription des gènes.

La molécule d’ADN peut être méthylée notamment au niveau des nucléotides cytosine. Le profil de méthylation de la molécule est reconstitué à l’issue de chaque réplication. Il est donc conservé au cours des divisions cellulaires et dans la descendance. Plus une séquence portera des méthylations moins elle sera transcrite.

Les histones peuvent subir, elles aussi des modifications pouvant être déterminante pour la structure de la chromatine (acétylation, méthylation, phosphorylation, etc.) qui conduisent à un remodelage des nucléosomes.

2. La régulation de l’expression des gènes au niveau post- transcriptionnel et traductionnel
a. Niveau post-transcriptionnel

À l’issue de la transcription, les ARN prémessagers subissent des modifications permettant de les stabiliser (coiffe protectrice et queue polyA) ainsi que des épissages alternatifs conduisant à la modification de leur séquence.

La configuration des épissages va déterminer le niveau d’expression des gènes et la diversité des protéines produites. Ainsi, d’une cellule à une autre un même gène ne donnera pas forcément les mêmes protéines.

L’épissage est régulé grâce à la présence de séquences spécifiques (ESE, Element de Stimulation de l’Epissage) qui sont reconnues par des facteurs protéiques. L’épissage n’aura lieu que si le facteur est exprimé dans la cellule.

Exemple(s). Expression de la calcitonine et de la CGRP
Un même gène est exprimé dans les cellules de la thyroïde et des cellules nerveuses. Dans le premier type cellulaire, l’épissage donne la calcitonine et dans le second type cellulaire la CGRP. Ces deux protéines sont produites de façon différentielle dans les cellules spécialisées et n’assurent pas la même fonction.

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b. Niveau traductionnel

La traduction a lieu dans le cytoplasme grâce aux ribosomes. Ceux-ci prennent en charge les ARNm exportés du noyau. Le décodage démarre au niveau du codon initiateur AUG et s’arrête au niveau du codon-stop.

Cette étape peut être bloquée par l’interaction de facteurs protéiques avec les ARNm qui deviennent ainsi non traductibles.

Exemple(s). La synthèse de l’hémoglobine
L’hémoglobine est constitué de 4 chaînes de globines associées à un hème indispensable à la fixation du dioxygène. En absence d’hème, la synthèse des globines est bloqué par un facteur spécifique.

La traduction peut aussi être bloquée par des petites molécules d’ARN anti-sens (ou ARNi, ARN interférence). Ces molécules possèdent des séquences complémentaires aux ARNm. S'ils sont synthétisés, ils viennent se lier par complémentarité aux ARNm et induisent leur dégradation. Ces molécules interviennent notamment au moment de l’apoptose des cellules (mort cellulaire).

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